Los métodos de trabajo de los que disponían los químicos en el terreno de la química orgánica a principios de los años treinta seguían siendo esencialmente los mismos que había aplicado Justus von Liebig cien años antes. El progreso más importante alcanzado desde entonces fue la introducción del microanálisis por B. Pregl, que permite averiguar la composición elemental de un compuesto con sólo unos miligramos de sustancia, mientras que antes se necesitaban algunos decigramos. Todos los demás métodos físico-químicos de los que disponen los químicos hoy en día y que han transformado y agilizado su labor, aumentado su eficacia y creado posibilidades totalmente nuevas, sobre todo en la dilucidación de estructuras, todavía no existían.
Para las investigaciones sobre los glicósidos de la escila y los primeros trabajos en el campo del cornezuelo aún apliqué los viejos métodos separativos y de purificación de la época de Liebig: extracción, precipitación y cristalización fraccionadas, etc. En investigaciones posteriores me fue de gran utilidad la introducción de la cromatografía de columna, el primer paso importante en la moderna técnica de laboratorio. Para las determinaciones estructurales, que hoy día pueden realizarse rápida y elegantemente con métodos espectroscópicos y análisis estructural con rayos X, sólo se disponía de los viejos y laboriosos métodos de la desintegración y derivación química en los primeros trabajos fundamentales sobre el cornezuelo.
El ácido lisérgico demostró ser una sustancia de fácil descomposición, y su combinación con restos alcalinos ofrecía dificultades. Finalmente encontré en el método conocido como síntesis de Curtius un procedimiento que permitía combinar el ácido lisérgico con restos básicos.
Con este método produje una gran cantidad de compuestos de ácido lisérgico. Al combinar el ácido lisérgico con el aminoalcohol propanolamina surgió un compuesto idéntico a la ergobasina, el alcaloide natural del cornezuelo. Había tenido éxito, pues, la primera síntesis parcial de un alcaloide del cornezuelo (síntesis parcial es una producción artificial en la que se emplea, sin embargo, un componente natural; en este caso el ácido lisérgico). No sólo tenía un interés científico como confirmación de la estructura química de la ergobasina, sino también una importancia práctica, puesto que el factor específico contractor del útero y hemostático, la ergobasina, se encuentra en el cornezuelo sólo en cantidad muy pequeña. Con esta síntesis parcial, se posibilitó transformar los otros alcaloides, presentes en abundancia en el cornezuelo, en la ergobasina, valiosa para la obstetricia.
Después de este primer éxito en el terreno del cornezuelo, mis investigaciones continuaron en dos direcciones. Primero intenté mejorar las propiedades farmacológicas de la ergobasina modificando su parte de aminoalcohol. Junto con uno de mis colegas, el Dr. J. Peyer, desarrollamos un procedimiento para la producción racional de propanolamina y de otros aminoalcoholes. El reemplazo de la propanolamina contenida en la ergobasina por el aminoalcohol butanolamina dio efectivamente una sustancia activa que superaba el alcaloide natural en sus propiedades terapéuticas. Esta ergobasina mejorada, con el nombre de marca «Methergin», ha hallado una aplicación universal como citócico y hemostático, y es hoy día el medicamento más importante para esta indicación obstétrica.
Además introduje mi método de síntesis para producir nuevos compuestos del ácido lisérgico, en los que lo principal no era su efecto sobre el útero, pero de los que, por su estructura química, podían esperarse otras propiedades farmacológicas interesantes. La sustancia n.° 25 en la serie de estos derivados sintéticos del ácido lisérgico, la dietilamida del ácido lisérgico (
N. d. T.:
en alemán,
Lysergsäure-diäthylamid
), que para el uso del laboratorio abrevié LSD-25, la sinteticé por primera vez en 1938. Había planificado la síntesis de este compuesto con la intención de obtener un estimulante para la circulación y la respiración (analéptico). Se podían esperar esas cualidades estimulantes de la dietilamida del ácido lisérgico, porque su estructura química presentaba similitudes con la dietilamida del ácido nicotínico («coramina»), un analéptico ya conocido en aquel entonces. Al probar el LSD-25 en la sección farmacológica de Sandoz, cuyo director era el profesor Ernst Rothlin, se comprobó un fuerte efecto sobre el útero, con aproximadamente un 70 % de la actividad de la ergobasina. Por lo demás se consignó en el informe que los animales de prueba se intranquilizaron con la narcosis. Pero la sustancia no despertó un interés ulterior entre nuestros farmacólogos y médicos; por eso se dejaron de lado otros ensayos.
Durante cinco años reinó el más absoluto silencio en torno al LSD-25. En el interín, mis trabajos en el terreno del cornezuelo de centeno prosiguieron en otra dirección. Al purificar la ergotoxina, el material de partida para el ácido lisérgico, tuve, como ya he dicho, la impresión de que éste preparado de alcaloides no podía ser uniforme, sino que tenía que ser una mezcla de diversas sustancias. Las dudas sobre la uniformidad de la ergotoxina se acentuaron cuando una hidrogenación dio dos productos claramente distintos, mientras que en las mismas condiciones el alcaloide ergotamina daba un solo producto hidrogenado. Unos prolongados ensayos sistemáticos para descomponer la sospechada mezcla de ergotoxina finalmente dieron resultado, cuando logré descomponer este preparado de alcaloides en tres componentes uniformes. Uno de los tres alcaloides químicamente uniformes resultó ser idéntico a un alcaloide aislado poco antes en la sección de producción; A. Stoll y E. Burckhardt lo habían llamado ergocristuia. Los otros dos alcaloides eran nuevos. Uno de ellos lo llamé ergocornina, y al otro, que había quedado mucho tiempo en las aguamadres, lo designé ergocriptina (
Kryptos
= oculto). Más tarde se comprobó que la ergocriptina se presenta en dos isómeros estructurales, que se distinguen como alfa y beta ergocriptina.
La solución del problema de la ergotoxina no sólo tenía un interés científico, sino que también tuvo consecuencias prácticas. De allí surgió un medicamento valioso. Los tres alcaloides hidrogenados de la ergotoxina: la dihidro-ergocristina, la dihidro-ergocriptina y la dihidro-ergocornina, que produje en el curso de esta investigación, evidenciaron interesantes propiedades medicinales durante la prueba en la sección farmacológica del profesor Rothlin. Con estas tres sustancias activas se desarrolló el preparado farmacéutico «hidergina», un medicamento para fomentar la irrigación periférica y cerebral y mejorar las funciones cerebrales en la lucha contra los trastornos de la vejez. La hidergina ha respondido a las expectativas como medicamento eficaz para esta indicación geriátrica. Hoy día ocupa el primer puesto en las ventas de los productos farmacéuticos de Sandoz.
Asimismo ha ingresado en el tesoro de medicamentos la dihidro-ergotamina, que había sintetizado también en el marco de estas investigaciones. Con el nombre de marca «Dihydergot» se lo emplea como estabilizador de la circulación y la presión sanguínea.
Mientras que hoy en día la investigación de proyectos importantes se realiza casi exclusivamente como trabajo en grupo,
teamwork
, estas investigaciones sobre los alcaloides del cornezuelo aún las realicé yo solo. También siguieron en mis manos los pasos químicos posteriores del desarrollo hasta el preparado de venta en el mercado, es decir, la producción de cantidades mayores de sustancia para las pruebas químicas y finalmente la elaboración de los primeros procedimientos para la producción masiva de «Methergin», «Hydergin» y «Dihydergot». Ello regía también para el control analítico en el desarrollo de las primeras formas galénicas de estos tres preparados, las ampollas, las soluciones para instilar y los comprimidos. Mis colaboradores eran, en aquella época, un laborante y un ayudante de laboratorio, y luego una laborante y un técnico químico adicionales.
Todos los fructíferos trabajos, aquí sólo brevemente reseñados, que surgieron a partir de la solución del problema de la ergotoxina, de todos modos no me hicieron olvidar por completo la sustancia LSD-25. Un extraño presentimiento de que esta sustancia podría poseer otras cualidades que las comprobadas en la primera investigación me motivaron a volver a producir LSD-25 cinco años después de su primera síntesis para enviarlo nuevamente a la sección farmacológica a fin de que se realizara una comprobación ampliada. Esto era inusual, porque las sustancias de ensayo normalmente se excluían definitivamente del programa de investigaciones si no se evaluaban como interesantes en la sección farmacológica.
En la primavera de 1943, pues, repetí la síntesis de LSD-25. Igual que la primera vez, se trataba sólo de la obtención de unas décimas de gramo de este compuesto.
En la fase final de la síntesis, al purificar y cristalizar la diamida del ácido lisérgico en forma de tartrato me perturbaron en mi trabajo unas sensaciones muy extrañas. Extraigo la descripción de este incidente del informe que le envié entonces al profesor Stoll.
El viernes pasado, 16 de abril de 1943, tuve que interrumpir a media tarde mi trabajo en el laboratorio y marcharme a casa, pues me asaltó una extraña intranquilidad acompañada de una ligera sensación de mareo. En casa me acosté y caí en un estado de embriaguez no desagradable, que se caracterizó por una fantasía sumamente animada. En un estado de semipenumbra y con los ojos cerrados (la luz del día me resultaba desagradablemente chillona) me penetraban sin cesar unas imágenes fantásticas de una plasticidad extraordinaria y con un juego de colores intenso, caleidoscópico. Unas dos horas después este estado desapareció.
La manera y el curso de estas apariciones misteriosas me hicieron sospechar una acción tóxica externa, y supuse que tenía que ver con la sustancia con la que acababa de trabajar, el tartrato de la dietilamida del ácido lisérgico. En verdad no lograba imaginarme cómo podría haber reabsorbido algo de ésta sustancia, dado que estaba acostumbrado a trabajar con minuciosa pulcritud, pues era conocida la toxicidad de las sustancias del cornezuelo. Pero quizás un poco de la solución de LSD había tocado de todos modos a la punta de mis dedos al recristalizarla, y un mínimo de sustancia había sido reabsorbida por la piel. Si la causa del incidente había sido el LSD, debía tratarse de una sustancia que ya en cantidades mínimas era muy activa. Para ir al fondo de la cuestión me decidí por el autoensayo. Quería ser prudente, por lo cual comencé la serie de ensayos en proyecto con la dosis más pequeña de la que, comparada con la eficacia de los alcaloides de cornezuelo conocidos, podía esperarse aún algún efecto, a saber, con 0,25 mg (mg = miligramos = milésimas de gramo) de tartrato de dietilamida de ácido lisérgico.
19.IV/16.20: toma de 0,5 cm3 de una solución acuosa al 1/2 por mil de solución de tartrato de dietilamida peroral. Disuelta en unos 10 cm3 de agua insípida.
17.00: comienzo del mareo, sensación de miedo. Perturbaciones en la visión. Parálisis con risa compulsiva.
Añadido el 21.IV: Con velomotor a casa. Desde las 18 hs. hasta aproximadamente las 20 hs.: punto más grave de la crisis (
cf.
informe especial).
Escribir las últimas palabras me costó un ingente esfuerzo. Ya ahora sabía perfectamente que el LSD había sido la causa de la extraña experiencia del viernes anterior, pues los cambios de sensaciones y vivencias eran del mismo tipo que entonces, sólo que mucho más profundos. Ya me costaba muchísimo hablar claramente, y le pedí a mi laborante, que estaba enterada del autoensayo, que me acompañara a casa. En el viaje en bicicleta —en aquel momento no podía conseguirse un coche; en la época de posguerra los automóviles estaban reservados a unos pocos privilegiados— mi estado adoptó unas formas amenazadoras. Todo se tambaleaba en mi campo visual, y estaba distorsionado como en un espejo alabeado. También tuve la sensación de que la bicicleta no se movía. Luego mi asistente me dijo que habíamos viajado muy deprisa. Pese a todo llegué a casa sano y salvo y con un último esfuerzo le pedí a mi acompañante que llamara a nuestro médico de cabecera y les pidiera leche a los vecinos.
A pesar de mi estado de confusión embriagada, por momentos podía pensar clara y objetivamente: leche como desintoxicante no específico.
El mareo y la sensación de desmayo de a ratos se volvieron tan fuertes, que ya no podía mantenerme en pie y tuve que acostarme en un sofá. Mi entorno se había transformado ahora de modo aterrador. Todo lo que había en la habitación estaba girando, y los objetos y muebles familiares adoptaron formas grotescas y generalmente amenazadoras. Se movían sin cesar, como animados, llenos de un desasosiego interior. Apenas reconocí a la vecina que me trajo leche —en el curso de la noche bebí más de dos litros. No era ya la señora R., sino una bruja malvada y artera con una mueca de colores. Pero aún peores que estas mudanzas del mundo exterior eran los cambios que sentía en mí mismo, en mi íntima naturaleza. Todos los esfuerzos de mi voluntad de detener el derrumbe del mundo externo y la disolución de mi yo parecían infructuosos. En mí había penetrado un demonio y se había apoderado de mi cuerpo, mis sentidos y el alma. Me levanté y grité para liberarme de él, pero luego volví a hundirme impotente en el sofá. La sustancia con la que había querido experimentar me había vencido. Ella era el demonio que triunfaba haciendo escarnio de mi voluntad. Me cogió un miedo terrible de haber enloquecido. Me había metido en otro mundo, en otro cuarto con otro tiempo. Mi cuerpo me parecía insensible, sin vida, extraño. ¿Estaba muriendo? ¿Era el tránsito? Por momentos creía estar fuera de mi cuerpo y reconocía claramente, como un observador externo, toda la tragedia de mi situación. Morir sin despedirme de mi familia… mi mujer había viajado ese día con nuestros tres hijos a visitar a sus padres en Lucerna. ¿Entendería alguna vez que yo no había actuado irreflexiva, irresponsablemente, sino que había experimentado con suma prudencia y que de ningún modo podía preverse semejante desenlace? No sólo el hecho de que una familia joven iba a perder prematuramente a su padre, sino también la idea de tener que interrumpir antes de tiempo mi labor de investigador, que tanto me significaba, en medio de un desarrollo fructífero, promisorio e incompleto, aumentaban mi miedo y mi desesperación. Llena de amarga ironía se entrecruzaba la reflexión de que era esta dietilamida del ácido lisérgico que yo había puesto en el mundo la que ahora me obligaba a abandonarlo prematuramente.