Tras la conclusión de mis estudios de química en la universidad de Zurich, ingresé en la primavera de 1929 en el laboratorio de investigación químico-farmacéutica de la empresa Sandoz de Basilea, como colaborador del profesor Dr. Arthur Stoll, fundador y director de la sección farmacéutica. Elegí este puesto de trabajo porque aquí se me ofrecía la oportunidad de ocuparme en sustancias naturales. Por eso también deseché las ofertas de otras dos empresas de la industria química de Basilea que se dedicaban a la síntesis química.
Mi preferencia por la química de los reinos animal y vegetal había ya determinado el tema de mi tesis doctoral, dirigida por el profesor Paul Karrer. Mediante el jugo gástrico del caracol común había logrado por vez primera la descomposición enzimática de la quitina, la materia esquelética que forma la caparazón, las alas y pinzas de los insectos, los cangrejos y otros animales inferiores. A partir del producto de escisión obtenido en la desintegración, un azúcar nitrogenado, podía deducirse la estructura química de la quitina, que es análoga a la de la celulosa, la materia esquelética vegetal. Este importante resultado de la investigación, que duró sólo tres meses, condujo a una tesis doctoral calificada con «sobresaliente».
Cuando ingresé en la empresa Sandoz, la plantilla de la sección químico-farmacéutica era aún muy modesta. Había cuatro licenciados en química en la sección investigación y tres en la producción.
En el laboratorio de Stoll encontré una actividad que, como químico investigador, me satisfacía mucho. El profesor Stoll se había planteado el objetivo de aislar, con métodos cuidadosos, los principios activos indemnes de plantas medicinales probadas, y de presentarlos en forma pura. Ello es especialmente conveniente en el caso de plantas medicinales cuyas sustancias activas se descomponen fácilmente y cuyo contenido de sustancias activas está sometido a grandes fluctuaciones, lo cual se contradice con una dosificación exacta. Si en cambio se tiene la sustancia activa en forma pura, está dada la condición para la producción de un preparado farmacéutico estable y exactamente dosificable con la balanza. A partir de tales consideraciones, Stoll había iniciado el análisis de drogas vegetales bien conocidas y valiosas como el digital (
Digitalis
), la escila (
Scilla maritima
) y el cornezuelo de centeno (
Secale cornutum
), pero hasta entonces sólo habían encontrado una aplicación restringida en la medicina, debido a su fácil descomposición y a su dosificación insegura.
Los primeros años de mi actividad en el laboratorio Sandoz estuvieron dedicados casi exclusivamente a la investigación de las sustancias activas de la escila. Quien me introdujo en este campo fue el Dr. Walter Kreis, uno de los primeros colaboradores del profesor Stoll. Existían ya en forma pura los componentes activos más importantes de la escila. El Dr. Kreis, con una extraordinaria pericia experimental, había llevado a cabo el aislamiento, así como la representación pura, de las sustancias contenidas en la
digitalis lanata
.
Las sustancias activas de la escila pertenecen al grupo de los glicósidos (sustancias sacaríferas) cardioactivas, y sirven, igual que las del digital, para el tratamiento del debilitamiento del miocardio. Los glicósidos cardíacos son sustancias altamente activas. Sus dosis terapéutica (curativa) y tóxica (venenosa) están tan próximas, que es muy importante una dosificación exacta con la ayuda de las sustancias puras.
Al comienzo de mis investigaciones, Sandoz había introducido en la terapia un preparado farmacéutico que contenía glicósidos de la escila, pero la estructura química de estas sustancias activas era aún totalmente desconocida a excepción de la parte del azúcar.
Mi principal contribución en la investigación de la escila, en la que participé con gran entusiasmo, consistía en el esclarecimiento de la estructura química de la sustancia fundamental de los glicósidos de la escila, de lo cual surgió, por una parte, la diferencia respecto de los glicósidos del digital, y, por otra, el parentesco estructural estrecho con las sustancias tóxicas de las glándulas cutáneas de los sapos. Estos trabajos concluyeron, por el momento, en 1935.
A la búsqueda de un nuevo campo de actividades pedí al Dr. Stoll autorización para retomar las investigaciones sobre los alcaloides del cornezuelo de centeno, que él había iniciado en 1917 y que ya en 1918 habían llevado a aislar la ergotamina. La ergotamina, descubierta por Stoll, fue el primer alcaloide obtenido en forma químicamente pura a partir del cornezuelo de centeno. Pese a que la ergotamina ocupó muy pronto un sitio destacado entre los medicamentos, con su aplicación hemostática en los partos y como medicamento contra la migraña, la investigación química del cornezuelo de centeno se había detenido, en los laboratorios Sandoz, después de la obtención de la ergotamina pura y de su fórmula química aditiva. Pero en el interín, durante la década del treinta, unos laboratorios ingleses y americanos habían comenzado a determinar la estructura química de alcaloides del cornezuelo de centeno. Se había descubierto allí además un nuevo alcaloide soluble en agua, que podía aislarse también de la lejía madre de la fabricación de ergotamina. Por eso juzgué que había llegado el momento de retomar el procesamiento químico de los alcaloides del cornezuelo de centeno, si Sandoz no quería correr el peligro de perder su puesto destacado en el sector de los medicamentos, que ya entonces era muy importante.
El profesor Stoll estuvo de acuerdo con mi pedido, pero observó: «Le prevengo contra las dificultades con que se encontrará al trabajar con alcaloides del cornezuelo de centeno. Se trata de sustancias sumamente delicadas, de fácil descomposición y, en cuanto a estabilidad se refiere, muy distintas de los que usted ha trabajado en el terreno del glicósido cardíaco. Pero si así lo desea, inténtelo».
Así quedó sellado el sino y tema principal de toda mi carrera profesional. Aún hoy recuerdo exactamente la sensación que me invadió, una sensación de esperanza y confianza en la suerte del creador en mis planeadas investigaciones de los alcaloides del cornezuelo de centeno, hasta entonces poco explorados.
Aquí vienen a cuento unos datos retrospectivos sobre esta seta
[2]
. El cornezuelo es producido por una seta inferior (
Claviceps purpurea
), que prolifera sobre todo en el centeno, pero también en otros cereales y en gramíneas silvestres. Los granos atacados por esta seta evolucionan transformándose en conos entre marrón claro y marrón-violeta, combados (esclerótidos), que se abren paso en las espeltas en vez de un grano normal. Desde el punto de vista botánico, el cornezuelo de centeno es un micelio duradero, la forma de invernada de la seta. Oficialmente, es decir, para fines curativos, se emplea el citado cornezuelo del centeno (
Secale cornutum
).
Su historia es una de las más fascinantes del mundo de las drogas. En el transcurso del tiempo, su papel e importancia han ido invirtiéndose: temido al comienzo como portador de veneno, se transformó, con el correr del tiempo, en un rico filón de valiosos medicamentos.
El cornezuelo ingresa en la historia en la Alta Edad Media, como causa de envenenamientos masivos que se presentan a modo de epidemia y durante los cuales mueren cada vez miles de personas. El mal, cuya conexión con el cornezuelo no se descubrió durante mucho tiempo, aparecía bajo dos formas características: como peste gangrenosa (
ergotismus gangraenosus
) y como peste convulsiva (
ergotismus convulsivus
). A la forma gangrenosa del ergotismo se referían denominaciones de la enfermedad del tipo de
mal des ardents, ignis sacer, fuego sacro
. El santo patrono de los enfermos de estos males era San Antonio, y fue la orden de los antonianos, sobre todo, la que se ocupó de cuidarlos. En la mayoría de los países europeos y también en determinadas zonas de Rusia se consigna la aparición epidémica de envenenamientos por el cornezuelo hasta nuestra época. Con el mejoramiento de la agricultura, y después de haberse comprobado en el siglo XVII que la causa del ergotismo era el pan que contenía cornezuelo, fueron disminuyendo cada vez más la frecuencia y el alcance de las epidemias. La última gran epidemia afectó en los años 1926/27 a determinadas regiones del sur de Rusia.
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La primera mención de una aplicación medicinal del cornezuelo —como ocitócico— se encuentra en el herbario del médico municipal de Francfort Adam Lonitzer (Lonicerus) del año 1582. Pese a que las comadronas, según se desprende del herbario, habían usado desde siempre el cornezuelo como ocitócico, esta droga sólo ingresó en la medicina oficial en 1908, merced a un trabajo de John Stearns, un médico americano, llamado
«Account of the pulvis parturiens, a Remedy for Quickenning Childbirth»
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. Sin embargo, la aplicación del cornezuelo como ocitócico no satisfizo las expectativas. Ya muy temprano se reconoció el gran peligro para el niño, debido sobre todo a la dosificación poco segura y demasiado alta, lo cual llevaba a espasmos del útero. Desde entonces, la aplicación del cornezuelo en obstetricia se limitó a la cohibición de las hemorragias posteriores al parto.
Después de la inclusión del cornezuelo en diversos libros de medicamentos en la primera mitad del siglo XIX comenzaron también los primeros trabajos químicos para aislar las sustancias activas de esta droga. Los numerosos científicos que se ocuparon de este problema durante los primeros cien años de su investigación no lograron identificar los verdaderos vehículos de la acción terapéutica. Sólo los ingleses G. Barger y F. H. Carr aislaron en 1907 un preparado de alcaloides eficaz pero no uniforme, según pude demostrar 35 años después. Lo llamaron ergotoxina, porque presentaba más los efectos tóxicos que los terapéuticos del cornezuelo. De todos modos, el farmacólogo H. H. Dale descubrió ya en la ergotoxina que, al lado del efecto contractor del útero, ejercía una acción importante para la aplicación terapéutica de ciertos alcaloides del cornezuelo, antagónica a la adrenalina, sobre el sistema neurovegetativo. Sólo con el ya citado aislamiento de la ergotamina por A. Stoll, un alcaloide del cornezuelo ingresó en la medicina y halló amplia aplicación.
A comienzos de la década del treinta se inició una nueva fase en la investigación del cornezuelo, cuando, según lo mencionado, laboratorios ingleses y americanos empezaron a averiguar la estructura química de alcaloides del cornezuelo. A través de la disociación química, W. A. Jacobs y L. C. Craig, del Rockefeller Institute de Nueva York, lograron aislar y caracterizar el componente fundamental común a todos los alcaloides del cornezuelo. Lo llamaron
ácido lisérgico
. Más tarde marcó un progreso importante, en sentido tanto químico cuanto médico, el aislamiento del principio hemostático del cornezuelo que actúa específicamente sobre el útero. La publicaron simultáneamente cuatro institutos independientes entre sí, entre ellos el Laboratorio Sandoz. Se trataba de un alcaloide con una estructura relativamente simple, al que A. Stoll y E. Burckhardt denominaron ergobasina (sinónimos: ergometrina, ergonovina). En la desintegración química de la ergobasina, W. A. Jacobs y L. C. Craig obtuvieron como productos de desdoblamiento ácido lisérgico y el aminoalcohol propanolamina.
La primera tarea que me planteé en mi nuevo campo de actividades fue ligar químicamente las dos componentes de la ergobasina, es decir, el ácido lisérgico y la propanolamina, para obtener el alcaloide por vía sintética (
cf.
esquema última página).
El ácido lisérgico necesario para estos ensayos debía obtenerse a partir de la ecisión de algún otro alcaloide del cornezuelo. Dado que el único alcaloide puro disponible era la ergotamina, la cual era ya producida por kilogramos en la sección farmacéutica, quise emplearlo como sustancia de partida para mis ensayos. Cuando le pedí al Dr. Stoll que firmara mi pedido interno de 0,5 gramos de ergotamina de la producción de cornezuelo, se apersonó en el laboratorio. Muy irritado me reprendió: «Si quiere trabajar con alcaloides del cornezuelo, tiene que familiarizarse con los métodos de la microquímica. No es posible que gaste una cantidad tan grande de mi preciosa ergotamina para sus ensayos». (Microquímica = investigación química en cantidades mínimas de sustancia.)
En la sección de producción de cornezuelo, además del cornezuelo de procedencia suiza, del que se obtenía la ergotamina, también se extraía cornezuelo portugués, del que se desprendía un preparado de alcaloide amorfo que equivalía a la ya citada ergotoxina, producida por vez primera por Barger y Carr. Este material inicial poco valioso fue el que empleé entonces para la obtención de ácido lisérgico. Por cierto, este alcaloide adquirido de la fabricación debía someterse a nuevos procesos de purificación, antes de que fuera apto para su desdoblamiento en ácido lisérgico. En estos procesos de purificación realicé algunas observaciones que insinuaban que la ergotoxina podría no ser un alcaloide uniforme, sino una mezcla de varios alcaloides. Más adelante volveré a hablar de las consecuencias trascendentales de estas observaciones.
Me parece conveniente hacer aquí unos comentarios sobre las circunstancias y los métodos de trabajo de entonces. Tal vez sean interesantes para la actual generación de químicos investigadores en la industria, que están acostumbrados a otras condiciones.
Se era muy ahorrativo. Los laboratorios individuales se consideraban un lujo no defendible. Durante los seis primeros años de mi actividad en Sandoz compartí el laboratorio con dos colegas. Los tres académicos, con un asistente cada uno, trabajando en la misma sala en tres campos diferentes: el Dr. Kreis en glicósidos cardíacos, el Dr. Wiedeman, quien había ingresado en Sandoz poco después que yo, en la clorofila, el pigmento de las hojas, y yo, finalmente, en alcaloides del cornezuelo. El laboratorio tenía dos «capillas» (recintos con extractores), cuya ventilación mediante llamas de gas era muy poco eficaz. Cuando manifestamos el deseo de sustituirlas por ventiladores, el jefe lo rechazó argumentando que en el laboratorio de Willstätter este tipo de ventilación había sido suficiente.
En Berlín y Munich el profesor Stoll había sido asistente del profesor Willstätter, un químico de fama mundial galardonado con el Premio Nobel, durante los últimos años de la Primera Guerra Mundial. Con él había llevado a cabo las investigaciones fundamentales sobre la clorofila y la asimilación del ácido carbónico. Apenas había discusión científica en la que Stoll no citara a su venerado Willstätter y su actividad en el laboratorio de éste.